Цикл Кребса (трикарбоновых кислот)

Материал из Терра Медики

Цикл Кребса, также известный как цикл трикарбоновых кислот (ЦТК) или цикл лимонной кислоты — это серия химических реакций, используемых всеми аэробными организмами, чтобы освободить накопленную энергию за счет окисления ацетил-SКоА, полученного из углеводов, липидов и белков, в углекислый газ и химическую энергию в виде аденозинтрифосфата (АТФ).[1] Кроме того, цикл обеспечивает прекурсоры (предшественники) некоторых аминокислот, а также восстанавливает НАДН, который используется во многих других биохимических реакциях. Его центральное значение для многих биохимических путей позволяет предположить, что это был один из самых ранних компонентов клеточного метаболизма и, возможно, возник абиогенно.[2][3]

Окисление ацетата дает много энергии

Цикл трикарбоновых кислот


Ацетил-SКоА, вступающий в цикл трикарбоновых кислот, может образоваться в ПВК-дегидрогеназной реакции. Кроме пирувата, в цикл вовлекаются кетокислоты, поступающие из катаболизма аминокислот или каких-либо иных веществ. Цикл протекает в матриксе митохондрий и представляет собой восемь последовательных реакций.

В первой реакции связываются ацетил и оксалоацетат (щавелевоуксусная кислота) с образованием цитрата (лимонной кислоты), далее происходит изомеризация лимонной кислоты до изоцитрата и две реакции окисления с сопутствующим выделением СО2 и восстановлением НАД.

В пятой реакции образуется ГТФ, это реакция субстратного фосфорилирования.

Последние три реакции составляют так называемый мотив, то есть набор однотипных преобразований некой молекулы. В данном случае мотив представляет собой окисление, гидратацию и новое окисление, и используется для введения кетогруппы в структуру сукцината.

В итоге после восьми реакций цикла вновь образуется оксалоацетат.

Указанный мотив (ФАД-зависимое окисление, гидратация и НАД-зависимое окисление) также присутствует в реакциях β-окисления жирных кислот. В обратной последовательности (восстановление, дегидратация и восстановление) этот мотив наблюдается в реакциях синтеза жирных кислот.

Основная роль ЦТК заключается в генерации атомов водорода для работы дыхательной цепи, а именно трех молекул НАДН и одной молекулы ФАДН2.

Кроме этого, в ЦТК образуется

  • одна молекула ГТФ, которая равнозначна АТФ;
  • сукцинил-SКоА, участвующий в синтезе гема;
  • кетокислоты, являющиеся аналогами аминокислот — α-кетоглутарат для глутаминовой кислоты, оксалоацетат для аспарагиновой.

Регуляция цикла трикарбоновых кислот


Главным и основным регулятором ЦТК является оксалоацетат, а точнее его доступность. Наличие оксалоацетата вовлекает в ЦТК ацетил-SКоА и запускает процесс.

Обычно в клетке имеется баланс между образованием ацетил-SКоА (из глюкозы, жирных кислот или аминокислот) и количеством оксалоацетата. Источником оксалоацетата является глюкоза (синтез из пирувата в анаплеротической реакции), поступление из фруктовых кислот самого цикла (яблочной, лимонной), образование из аспарагиновой кислоты в результате трансаминирования.

Примером существенной роли оксалоацетата служит активация синтеза кетоновых тел и кетоацидоз плазмы крови при недостаточном количестве оксалоацетата в печени. Такое состояние наблюдается при инсулинзависимом сахарном диабете, при голодании, алкогольном отравлении или длительной физической нагрузке.

Описанный способ регуляции при участии оксалоацетата является иллюстрацией к красивой формулировке «Жиры сгорают в пламени углеводов». В ней подразумевается, что «пламень сгорания» глюкозы приводит к появлению пирувата, а пируват превращается не только в ацетил-SКоА, но и в оксалоацетат. Наличие оксалоацетата гарантирует включение ацетильной группы (образуемой из жиров и других источников) в первую реакцию ЦТК.

В случае масштабного «сгорания» жирных кислот, которое наблюдается в мышцах при физической работе и в печени при голодании, скорость поступления ацетил-SКоА в реакции ЦТК будет напрямую зависеть от количества оксалоацетата (или окисленной глюкозы).

При мышечной работе глюкоза в миоците используется не только на энергетические нужды, но и на обеспечение постоянного притока оксалоацетата в ЦТК. При этом с увеличением продолжительности нагрузки «энергетическая» роль глюкозы снижается. В печени при голодании глюкоза не в состоянии обеспечить наличие должного количества оксалоацетата, поскольку ее просто нет в клетке. Поэтому при голодании жирные кислоты не сгорают в ЦТК, а уходят в синтез кетоновых тел.

Также некоторые ферменты ЦТК являются чувствительными к аллостерической регуляции метаболитами:

Ингибиторы Активаторы
Цитратсинтаза АТФ, цитрат, НАДН, ацил-S-КоА
Изоцитрат-дегидрогеназа АТФ, НАДН АМФ, АДФ
α-Кетоглутарат-дегидрогеназа Сукцинил-S-КоА, НАДН цАМФ

Примечания

  1. ↑ Krebs HA, Weitzman PD. Krebs' citric acid cycle: half a century and still turning. London: Biochemical Society, 1987. p. 25.
  2. ↑ Lane, Nick. Life Ascending: The Ten Great Inventions of Evolution. New York: W.W. Norton & Co., 2009
  3. ↑ Wagner, Andreas. Arrival of the Fittest (first ed.). New York: Penguin Group., 2014 p. 100.

См. также